Fu fondata da genti celtiche e fu per secoli la capitale dei Leponzi; durante la resistenza, nel corso della seconda guerra mondiale, Domodossola fu anche la capitale della Repubblica Partigiana dell’Ossola, dal 44 al 45.
Domodossola è anche nota per la sua stazione ferroviaria internazionale che porta in Svizzera attraverso il famoso traforo del Sempione .
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